O'pka saratonida EML4-ALK va Crizotinibning roli
Shifokoringiz sizga ALKni qayta tiklashingiz yoki ALK-musbat o'pka saratoni bilan og'riganligini aytgan bo'lsa, chet tilini tarjimonsiz gapiradigan mamlakatingizdek his qilasiz. ALK aniq nima, ALKni qayta tashkil etish qanchalik keng tarqalgan va ALK-musbat o'pka saratoni bilan kasallangan odamlar qanday davolashadi?
ALK mutatsiyasining ta'rifi
ALKni qayta tuzish o'pka saratoni hujayralari kabi saraton hujayralarida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan gendagi noaniqlikdir.
Tez tahlil qilib, genlar DNKdagi xromosomalarning qismlari bo'lib, ular bizning ko'z rangi va soch rangi kabi narsalar uchun kod. Ular, shuningdek, tanamizni muammosiz ishlaydigan jarayonlarni boshqaradigan oqsillarni kodlashni rejalashtiradilar yoki hujayralarni bo'laklash va o'sishga olib keladi.
Saraton xujayralari bir necha gen mutatsiyasiga uchragan hujayralar - genlar o'zgarishi - saraton hujayralari bo'lish jarayonida. Odamlar kabi, har bir saraton turli xil va turli mutatsiyalar va genetik o'zgarishlarni olib boradi. Bu mutatsiyaga uchragan genlar anormal oqsillarga aylanadi va anormal funktsiyalarni bajaradi, masalan, saraton o'sishini boshqaradi.
2007 yilda kashf etilgan ALK mutatsiyasiga ALK (anaplastik lenfoma kinozi) deb nomlangan gen mutatsiondir. Bu aniqlik uchun, bu mutatsiya, aslida, genlarni qayta tuzishdir - ALK va EML4 (echinoderm microtubule-associated protein 4). Bu g'ayritabiiy gen (bir termoyadroviy gen) tirozin kinaz deb ataladigan anormal oqim uchun kodlar (ko'p turdagi tirozin kinazlar mavjud).
Tirotsin kinazlari hujayradan hujayraning tarqalishini va ko'payishini bildiradigan xujayralar o'sish markaziga signallarni yuboradigan, kimyoviy xabarchi sifatida ishlaydigan fermentlar (oqsillar). Soddalashtirilgan tarzda, tirozin kinaz "harakat qiladi" yoki saraton o'sishini belgilaydi (EML4-ALK termoyadroviy geni kabi mutatsiyalar «haydovchi mutatsiyalar» deb nomlanadi).
Ushbu kashfiyotning hayajonli qismi hozirgi kunda ba'zi saratonlarga tirozin kinaz inhibitörleri, tirozin kinazı blokirovka qiluvchi dorilar (bu holda termoyadroviy proteini EML4-ALK) bilan davolash mumkin va hujayradagi signallarni blokirovkalash orqali saraton o'sishini inhibe qiladi bo'linish. Saraton kasalligining "on-off" kalitini boshqarishda bu dorilar ALK mutatsiyasiga uchragan saraton kasalligiga chalingan kishilarning hayotini yaxshilashdi.
Ba'zi odamlar EGFR mutatsiyasi deb nomlanmagan kichik hujayrali o'pka saratoni bilan kasallangan ayrim odamlarda topilgan boshqa mutatsiyani yaxshi bilishadi. Ushbu mutatsiya g'ayritabiiy tirozin kinoaz oqsillarini shakllantirishga olib keladi va EGFR tirozin kinaz inhibitörü Tarceva (erlotinib) , bu mutatsiya uchun shish paydo bo'lgan musbat o'pka saratoni bilan ko'p odamlarning hayotini uzaytirdi.
Quyidagi maqolalarda saraton hujayralarida mutatsiyalar rolini o'rganish mumkin:
ALK-Pozitiv o'pka saratoni nima?
ALK musbat o'pka saratoni, ALK mutatsiyasiga (EML4-ALK termoyadroviy geniga) ijobiy ta'sir ko'rsatadigan o'pka saratoni bilan kasallangan odamlarni bildiradi. Bu mutatsion kichik hujayrali o'pka saratoni bo'lmagan odamlarning uchdan besh foizigacha mavjud. Bu bir qarashda kichik songa o'xshash bo'lishi mumkin, lekin har yili AQShda (o'shanda 2017 yilda 200 mingdan ortiq) o'pka saratoni bilan og'rigan odamlarning ko'pchiligini hisobga olsak, bu raqam juda katta.
Faqatgina o'pkachadagi saraton kasalliklarida ko'rilganmi?
Ushbu EML4-ALK termoyadroviy geni ham neyroblastoma va anaplastik yirik hujayrali lenfoma bo'lgan ayrim kishilarda mavjud.
Saraton kasalligiga yo'liqqan mutatsiyalar
EML4-ALK termoyadroviy genining BRCA1 va BRCA2 mutatsionlari kabi ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan (ba'zi boshqa saratonli) odamlarda irsiy mutatsion emasligini ta'kidlash juda muhim va muhimdir. EML4 -SAL termoyadroviy geni ushbu mutatsiyaga ega bo'lgan va bu mutatsiyani o'z ota-onalaridan olishni istamagan hujayralar bilan tug'ilmagan. Aksincha, bu saraton rivojlanishining bir qismi sifatida ba'zi saraton hujayralarida rivojlanayotgan erishilgan mutatsiya .
Tashxis
Bir ALK mutatsiyasiga o'simtaning namunasini molekulyar profillash yo'li bilan tashxis qo'yiladi. Ushbu sinovni o'pka biopsiyasidan yoki o'pka saratoni bilan kasallanishdan etarli miqdorda to'qimalarni etkazib berish muhim ahamiyatga ega. Tadqiqotchilar shuningdek, genetik tekshiruvdan oldin ALK mutatsiyasining mavjudligini aniqlash uchun yoki genetik tekshiruvni o'rnini bosadigan usullarni tekshirishadi. Agar ALK mutatsiyasiga taalluqli bir nechta narsa mavjud bo'lsa:
- Bloodwork - CEA (karsinoembriyonik antijen) deb ataladigan sinov ALK mutatsiyasiga ega bo'lganlarda salbiy bo'lishga intiladi.
- Radiologiya - Bir ishda ALK uchun ijobiy bo'lgan shish paydo bo'ldi va er shisha ko'rinishi deyilgan narsa yo'q edi. Aksincha, mutatsiyaga uchraganlarning 50 foizi radiolokatsion tadqiqotlar bilan er sharsimon ko'rinishga ega edi.
Shu vaqtning o'zida molekulyar profilaktika (genetik test) eng yaxshi sinov bo'lib qolmoqda va tibbiy yordamning standartidir.
Kim ALK mutatsiyasiga ega bo'lishi mumkin?
O'pka saratonida mavjud bo'lgan mutatsiyalar turlari o'pka saratoni turiga qarab o'zgaradi. EML4-ALK termoyadroviy genlari o'pka adenokarsinomasi deb nomlanmagan kichik hujayrali o'pka saratoni turi bo'lgan odamlarda eng ko'p uchraydi. Nodir holatlarda ALK o'pka skuamöz hujayrali karsinoma (boshqa hujayrali bo'lmagan hujayrali o'pka saratoni) va kichik hujayrali o'pka saratoni bilan kasallangan odamlarda topildi.
Bundan tashqari, ALK termoyadroviy geniga ega bo'lgan kishilar ham bor. Bu yosh bemorlarni, hech qachon sigareta olmagan (yoki juda oz sigareta olmagan), ayollar va Sharqiy Osiyo millatiga mansub kishilarni o'z ichiga oladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda 40 yoshdan kichik bo'lgan bemorlarning EML4-ALK termoyadroviy geniga nisbatan deyarli 50 foizini (barcha yoshdagi odamlarning 3 dan 5 foizini o'pka saratoni bilan solishtirganda) ijobiy deb topdi.
Kim ALK Mutatsion uchun sinovdan o'tishi kerak?
Bir necha tashkilot birgalikda ALK mutatsiyasiga kim tekshirilishi kerakligi bo'yicha ko'rsatmalar ishlab chiqish uchun birgalikda harakat qildilar. Konsensus shundaki, ilgari bosqichli adenokarsinomli bemorlar jinsi, chekish tarixi, boshqa xavf omillari va irqdan qat'i nazar, ALK va EGFR mutatsiyalarida tekshirilishi kerak.
Birgina cheklov shundaki, ayrim o'smalarda turli xil o'pka saratoni kabi joylar mavjud. Masalan, biopsiyaning bir qismida joylashgan to'qimalar adenokarsinomga o'xshash bo'lishi mumkin va biopsiya namunasining boshqa qismidagi to'qima kichik hujayrali o'pka saratoni kabi ko'rinishi mumkin.
Ushbu ko'rsatmalarga shifokorlar ba'zi istisnoli holatlar mavjud. Masalan, o'pka saratoni turi adenokarsinoma ko'rinmasa-da, hech qachon sigareta solmagan odamga test qilish tavsiya etilishi mumkin. Ushbu yo'riqnomalar, ehtimol, bu mutatsiyalar haqida ko'proq ma'lumotga ega bo'lib o'zgaradi va boshqa mutatsiyalar aniqlanib, keyingi davolash usullari ishlab chiqiladi.
Qanday qilib ALK musbat o'pka saratoni davolanadi?
2007 yilda o'pka saratonida ALK qayta tashkil etish faqatgina kashf qilingan bo'lsa-da, bu mutatsiyaga ega bo'lganlar uchun (va ayni paytda metastatik o'pka saratoni) davolanish (hozirda to'rtta) FDA tomonidan tasdiqlangan. Ushbu FDA ma'qullashi - qayta tashkil etilganidan keyin 4 yil o'tgach, o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarning so'nggi bir necha o'n yilliklar davomida hayotiy muhimligini sezilarli darajada orttirmagan.
Keling, tasdiqlangan dastlabki dorilar haqida gaplashib, keyinchalik ALK qayta tuzilishiga ega bo'lganlar uchun tasdiqlangan qo'shimcha dorilarni aytib o'taylik.
Qanday ishlaydi ? Preparat - Xalkori (krizotinib) tirozin kinaz inhibitori. Bunday holda, Xalkori, o'pka saratoni hujayralari yuzasida tirozin kinaz reseptörüne bog'laydi va anormal ALK proteinini inhibe qiladi. Buni tushunishning oson usuli - tirozin kinaz retseptorlarini qulflash va tirozin kinaz proteini (anormal gen tomonidan ishlab chiqarilgan) kalit sifatida ko'rib chiqishdir. ALK mutatsiyasiga ega odamlar anormal kalitga ega. Kalit «joylashtirilsa», signallarni o'sishni to'xtatib turmasdan ajratish uchun o'sish markaziga yuboriladi. Xalkori kabi dori-darmonlar kalit eshikni to'sib qo'yish bilan barobardir - sizning old eshikchangizdagi asosiy teshikni beton bilan to'ldirganingiz kabi. Kalit (g'ayritabiiy protein) qulflashga kira olmaydi (retseptor bilan bog'lash) bo'lgani uchun, hujayraning bo'linishi va o'sishi uchun signal hech qachon nazorat stantsiyasiga etib bormaydi va hujayra bo'linishi (o'simtaning o'sishi) to'xtatiladi.
U qanchalik yaxshi ishlaydi? Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Xalkori bilan davolanish o'rtacha 7-10 oy davom etadigan o'rtacha prognozga olib keladi. Preparatga taxminan 50-60% javob nisbati mavjud. Ayniqsa, ayrim boshqa saraton kasalliklari bilan solishtirilsa, bu juda katta tuyulmasligi mumkin, ammo bu tadqiqotlarda odamlar avvalgi kemoterapi olgan va muvaffaqiyatsiz bo'lganligi va keyingi an'anaviy kemoterapi uchun kutilgan javob darajasi nafaqat o'rtacha 10% 3 oy mobaynida proksimalisiz omon qolish.
Xalkori bilan javob darajasi, standart kimyoterapiya bilan solishtirganda, yaxshi bo'lsa-da, tadqiqotlar Xalkori'nin umumiy hayot davomiyligini ziyoda emasligini ko'rsatadi. Biroq omon qolish muhim bo'lsa-da, hayotning sifati ham muhimdir. Saraton rivojlanishining kechikishi, ehtimol, saraton bilan bog'liq alomatlarni kamaytiradi va aslida Xalkori bilan davolangan bemorlarning o'pka saratoni bilan bog'liq kamroq belgilari ( nafas qisilishi , ko'krak qafasi og'rig'i va charchoqning kamligi) mavjud. Bu o'rganish aniq baholanganmi yoki yo'qmi shubhasiz bu ishda odamlar "o'zaro faoliyatni" o'tkazishga va ularning alomatlari rivojlangan bo'lsa, boshqa davolanishdan foydalanishga muvaffaq bo'lishgan. Ko'p odamlar kimyoviy davolanishni to'xtatdilar va boshqa yo'llarga qaraganda kreysotipka o'tishdi.
Xalkori tomonidan tasdiqlanganligi sababli, boshqa dorilar ALK-musbat o'pka saratoni davolash uchun tasdiqlangan. Bunga quyidagilar kiradi:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Bundan tashqari, ALK-musbat o'pka saratoni bilan bog'liq yangi dori, Alunbrig (brigatnib) 2017 yil 28-aprelda tasdiqlangan.
Hozirgi vaqtda alektinib kreysotinibdan (25,7 oydan 10,4 oygacha) uzoqroq prognozli erkin omon qolishni taklif qiladi va kamroq yon ta'sirga ega. Ya'ni, ushbu dori-darmonlardan qaysi biri siz uchun eng yaxshi ish bo'lishi mumkinligi haqida onkolog bilan suhbatlashish juda muhimdir.
Tirozin kinaz inhibitörlerinin o'pka saratoni uchun bir davolash emasligini , aksincha, o'simtani diabet uchun dorilar kabi "nazorat ostiga olish" imkonini beradigan narsa, kasallikni nazorat qilishi mumkin, ammo uni davolay olmasligini yodda tutish muhimdir. Kelajakda o'pka saratoni, muayyan mutatsiyaga uchragan ayrim turlarni, diabet kabi boshqa surunkali kasalliklar kabi davolanishi mumkin.
Qarshilik
Afsuski, odamlarning yarmidan ko'pi davolanishga yaxshi qaramasa ham, qarshilik deyarli doimo rivojlanadi va preparat samaradorligini yo'qotadi. Qarshilikni rivojlantiradigan odamlar uchun mavjud variantlar mavjud. Alyxtinib 2013 yilda kreysotinibga chidamli ALK-musbat o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun aniq maqsadga ega bo'ldi. 2014 yil mart oyida yana bir dori - Zykadia (ceritinib) - FDA tomonidan jiddiy davolash qilindi. Zykadia uchun dastlabki javob darajasi Xalkori bilan o'xshash edi. Bundan tashqari, Xalkori'ye qarshilik ko'rsatgan ko'p odamlar Zykada'ya javob berdi. Yangi dorilar qarshilik rivojlanayotgan insonlar uchun klinik tadkikotlarda o'rganilmoqda va ba'zi tadqiqotchilar kelajakda bu dori-darmonlar bilan kelajakda bemorlarni davolashda qarshilik paydo bo'lishiga umid qilishadi.
Bundan tashqari, vaqt o'tishi bilan o'smalari tez-tez o'zgarib turadi (yangi mutatsiyalar ishlab chiqadi). Ba'zida, boshqa bir davolash mumkin mutatsiyaga (masalan, EGFR) qaratilgan bir dori, bir shish paydo bo'lgan EGFR mutatsiyasiga uchun ijobiy bo'lmasa ham, faoliyat ko'rsatishi mumkin. Biz yaqin kelajakda o'pka saratoni bilan shug'ullanishimiz mumkin - hech bo'lmaganda bu pastki turdagi - boshqa surunkali kasalliklarni davolashda ham xuddi shunday.
Qaysi dori eng yaxshi?
Hozirgi kunda mavjud bo'lgan to'rtta dori qaysi biri eng yaxshisi ekanligi haqida ko'proq bilishga urinayotgan klinik tadqiqotlar davom etmoqda. Yangi dori-darmonlar (ham ALK qayta tuzilishi va boshqa mutatsiyalar bilan) miyaga metastazlarni yaxshiroq davolashga imkon beradigan ba'zi dalillar mavjud. Qon-miya to'sig'i mavjudligi tufayli, ko'plab toksinlarni (jumladan, kemoterapi va maqsadli davolovchi vositalarni) miyaga kiritishiga to'sqinlik qiluvchi qattiq to'qilgan mayda tomchilar mavjud bo'lib, biz hozirda o'pka saratonini davolash uchun mavjud bo'lgan ko'plab preparatlar miyaga qarshi samarali emas metastazlar. Faqat bir nechta miya metastazlari bo'lganlar uchun stereotaktik miya radiatsiya terapiyasi (SBRT) yoki kiber pichoq ularni davolash uchun variantni taklif qildi, ammo kelajakda biz bularni yaxshiroq hal qiladigan dori-darmonlarga ega bo'lamiz.
E vitamini qo'shimchalari haqida ogohlantirish
Biz doimo onkolog bilan gaplashmasdan, saraton kasalligida bo'lgan vaqtida har qanday ovqatlanishni olishi kerakligini ehtiyotkorlik bilan eslaymiz va bu juda muhimdir (va, ehtimol, boshqa maqsadli davolovchi vositalar bilan). 2018-yilda E vitamini tarkibida toksopherol deb ataladigan tarkibiy qism kreysotinib bilan davolashga sezilarli ta'sir qilishi mumkinligi aniqlandi. E vitamini (yoki, eng kamida, bu komponent) ham kreysotinibning faolligini pasaytirib, shuningdek, kreysotinib tufayli saraton hujayrasida o'limni inhibe qilgan. Bu faqat tokoferol uchun to'g'ri bo'lgan, y-tokoferol kabi boshqa E vitamini emas. E vitamini qo'shimchalar va vitamin E ni o'z ichiga oladigan boshqa vitaminlar ko'pincha etakchi moddalar sifatida a-tokoferolga ega.
Davolashning yon ta'siri
Xalkori kabi dori-darmonlar saraton kasalligining ko'plab davolanishlarida bo'lgani kabi yon ta'sirga ham ega. Yaxshiyamki, ularning aksariyati an'anaviy kemoterapi davrida odamlarning tajribasidan ancha yumshoqroq. Xalkorida odamlar tajribasi eng ko'p uchraydigan alomatlar orasida ingl. Muammolar, diareya, ko'ngil aynish, nafas qisilishi va jigar funktsiyasini anormal tekshirishlar kiradi. Noyob, ammo kuchli yon ta'siri, o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan interstitsial o'pka kasalligining rivojlanishi hisoblanadi.
Kelajak
ALK termoyadroviy geni o'pka saratoni hujayralarida mavjud bo'lgan mutatsiyalardan biridir. Bularning barchasi yaxshi tushunilganligi sababli, nafaqat qarshilikka qarshi, balki saraton hujayralarida boshqa anomaliyalarni (haydovchi mutatsiyalarini) maqsadga qaratadigan yangi maqsadli davolanishlar mavjud bo'ladi deb umid qilinadi. Crizotinibga nisbatan, preparat ALK termoyadroviy geniga ega bo'lmagan, ammo boshqa noaniq tirozin kinaz geniga (masalan, ROS1 reorganizatsiyasi ) ega bo'lgan ba'zi kishilarga yordam berishi mumkin.
Oxirgi izohlar
Dori vositalarini ALK kabi maqsadli mutatsiyalardan foydalanish uchun o'pka saratoni bo'lgan odamlar mutatsiyaga tekshirilishi kerak. Qo'llanma ko'rsatmalari rivojlangan adenokarsinomli har bir kishini test qilishni tavsiya qilsa-da, ushbu texnologiyadan foydalanish kuchayib bormoqda, sinovni hech qachon taqdim etadigan ko'plab odamlar mavjud.
Buning bir necha sabablari bor. Ulardan biri shundaki, bu juda tez o'zgaruvchan tibbiyot sohasi va hech qanday shifokor har qanday yangi topilma ustida bo'lishi mumkin emas. Savol berish. Biroz tadqiqot o'tkazing (yoki do'stingiz yoki sizning shishangizni yaxshi ko'rasiz). Ko'krak saratoni bilan kasallangan bemorlarni ko'rgan saraton kasalligida ikkinchi fikrni o'ylab ko'ring.
- O'pka saratoni davolash markazini qanday tanlash mumkin
- Siz birinchi navbatda o'pka saratoni bilan og'riganingizda birinchi qadamlar
- O'zingiz uchun saraton bilan qanday qilib himoyalanish kerak?
Yana bir tashvish - bu xarajat. Saraton hujayralarida buzilgan anormalliklarga duch keladigan yangi dori-darmonlar ko'pincha qimmat narx tagligida bo'ladi. Ammo imkoniyatlari mavjud. Sug'urtalanmaganlar uchun hukumat yordam berishi mumkin bo'lgan maxsus dasturlar ham mavjud. Sug'urtalangan shaxslar uchun qarovga oid yordam dasturlari xarajatlarni qoplash uchun yordam berishi mumkin. Ba'zi hollarda preparatni ishlab chiqaruvchi dori-darmonlarni arzon narxda etkazib berishi mumkin. Eng muhimi, klinik mashg'ulotda , dori-darmonlarda, shuningdek, ofisda tashrif buyurishida, odatda, bepul narxlanadi.
Oxirgi bir eslatma sifatida, sizning tibbiy guruhingizdan qanchalik ko'p narsa o'rganishingizdan qat'i nazar, aslida o'sha erda bo'lgan va qabul qilishingiz mumkin bo'lgan muolajalarni olgan odamlardan eshitish kabi hech narsa yo'q. O'pka saratoni bilan og'rigan odamlarga yordam guruhlarini tekshiring va boshqa birovning ALK mutatsiyasiga ega bo'lishini so'rang. LUNGevity kabi ba'zi tashkilotlar, LUNGevity LifeLine kabi xizmatlarga ega, ular o'pka saratoni bilan og'rigan va o'simtaning o'xshash turi va bosqichiga ega bo'lgan odam bilan tanishish imkoniga ega.
> Manbalar:
> Amerika saraton tadqiqotlari Assotsiatsiyasi. Ratsional o'pka saratonini davolash bo'yicha strategiyalar uchun yangi ma'ruza. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-Pozitiv bo'lmagan kichik hujayrali o'pka saratonini davolash. Patologiya va laboratoriya tibbiyotining arxivlari . 2012 yil. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. va boshq. ALK / EML4 Fuziy genni o'pkaning sof skuamoz karsinomida topilishi mumkin. Toraks onkologiyasi jurnali . 2014 yil. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. va boshq. ALK geniga ega bo'lgan bemorlarda krizotinibga qarshilik ko'rsatish mexanizmlari kichik bo'lmagan hujayrali o'pka saratoni bilan qayta ishlangan. Klinik saraton tadqiqotlari . 2012 yil. 18 (5): 1472-82.
Dacic, S. O'pka adenokarsinomalari uchun molekulyar genetik test: klinik jihatdan tegishli mutatsiyalar va translokasyonlara amaliy yondashuv. Klinik patologiya jurnali . 2013 yil 25-iyun. (Epub bosib chiqarishdan oldin).
Forde, P. va C. Rudin. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni davolashda Crizotinib. Farmakoterapiyada ekspertlar fikri . 2012 yil. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, o'pka saratoni va shaxsiylashtirilgan terapiya: Kelajak portenti? . Milliy Saraton Institutining jurnali . 2010. 102 (10): 672-675.
Katayama, R. va boshq. ALK-qayta tashkillashtirilgan o'pka kanserlarida qabul qilingan kreysotinib qarshilik mexanizmlari. Ilmiy tarjima tibbiyoti . 2012. 4 (12): 120ra17.
Katayama, R. va boshq. Ikkita yangi ALK Mutatsiyalar mediatsiyani keyingi avlodga qarshi qarshilikka duchor bo'lishdi ALK inhibitori Alectinib. Klinik saraton tadqiqotlari . 2014-yil 16-sentabr.
> Kim, S. va boshq. ALK-qayta tashkillashtirilgan o'pka saratomisida olingan kreysotinib qarshilik bilan bog'liq genetik o'zgarishlarning heterojenligi. Toraks onkologiyasi jurnali . 2013 yil. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. va boshq. EGFR va ALK Tirotsin Kinaz inhibitörleri uchun o'pka saratoni kasallarini tanlash uchun Molekulyar viktorina qo'llanma: Amerika patologlar kolleji, O'pka saratonini o'rganish xalqaro assotsiatsiyasi va Molekulyar patologiya uyushmasi. Molekulyar diagnostika jurnali . 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. va boshq. O'pka saratoni bo'lgan yosh bemorlarda gen anormalliklarining yuqori tarqalishi. Ko'krak kasalliklari jurnali . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. va boshq. Alk-retseptsiyasi bo'lmagan kichik hujayrali o'pka saratoni davolash uchun Crizotinib: onkologiyada molekulyar maqsadli davolanishning ikkinchi o'n yilligida muvaffaqiyatli voqea. Onkolog . 2012 yil. 17 (11): 1351-75.
Pluzanski, A., Piorek, A. va M. Krzakowski. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka karsinomasini davolashda Crizitinib. Zamonaviy onkologiya (Pozn) . 16 (6): 480-484.
> Ren, S. va boshq. Pulmoner adenokarsinomli, chekuvchi bo'lmagan Osiyo ayollaridagi haydovchi mutatsiyalarini tahlil qilish. Hujayra biokimyosi va biofiziologiya . 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. va boshq. Advanced Alk-Pozitiv O'pkaning Kanserida Krizotinib bilan Kemoterapi. New England tibbiyot jurnali . 368: 2385-2394.
Sundem G. Kolorado saraton kasalligi markazi. ALK-musbat o'pka saratoni kreysinib qarshilik rivojlanmoqda - endi nima? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
Uchixara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. va boshq. E vitaminining asosiy komponenti, a-toksopherol EML4-ALK tomonidan transformatsiyalangan hujayralarga qarshi Crizotinibning o'smaga qarshi ta'sirini inhibe qiladi. Evropa farmakologiya jurnali . 2018 yil 11-fevral. (Epub nashrdan oldin).