2017 yilning o'rtalarida Merck o'zining REVEAL sinovi bilan o'zining ijobiy natijalarini e'lon qildi. Anacetrapib HDL xolesterini ("yaxshi" xolesterin) oshirish uchun mo'ljallangan. Merckning press-relizida ta'kidlanishicha, statin terapiyasiga qo'shilsa, yurak xastaligi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda yurak-tomir hodisalari hollarini sezilarli darajada kamaytiradi.
E'lon kardiologlarning aksariyati uchun katta ajablanib bo'ldi.
Nima uchun ajablanib?
Anasetrapib - HDL xolesterinining qon darajasini sezilarli darajada oshirish uchun maxsus mo'ljallangan, preparatning xolesterinli efir klubi oqimi (CETP) inhibitori. Yuqori darajali HDL xolesterin darajalari kardiyovasküler xavfi kamayganligi sababli uzoq vaqt davomida mutaxassislar uzoq vaqt davomida yurak-qon tomir xavfi yuqori bo'lgan odamlar uchun CETP ni inhibe qilgan dori juda foydali bo'lishiga ishonishgan.
Shunga ko'ra, 1990 yillardan beri turli xil dori kompaniyalari milliardlab dollarlarni CETP inhibitörlerini ishlab chiqish va sinov qilish uchun sarfladilar. Yurak-qon tomir mutaxassislari va sarmoyadorlar ham, CETP inhibitörlerinin kamida bir qismi blok-bantlar bo'lishini o'ylab, deyarli bir ovozdan qabul qildilar.
Bu shunday emas. Darhaqiqat, 2017 Merck e'lonidan bir necha yil oldin, CETP inhibitörleri, farmatsevtika tarixidagi eng qimmat büstlerden biri sifatida qabul qilingan edi.
Ko'pgina mutaxassislar, umuman olganda, CETP inhibitörlerinin yoki ayniqsa, anasetrapiblerin odamlarning hayotiga, yoki biron-bir giyohvandlik kompaniyasining foydasiga ijobiy ta'sir ko'rsatishi shubhali bo'lib qoladi.
CETP inhibitörlerinin qisqacha tarixi
CETP fermentini inhibe qilish 1990-yillarda CETP etishmasligi kemiruvchilarning yuqori HDL darajasi va aterosklerozga chidamliligi borligi ma'lum bo'lganida, preparat ishlab chiqaruvchilar uchun jozibador maqsadga aylandi.
Ko'p vaqt o'tgach (tadqiqotchilar ularni izlab topgandan so'ng), CETP genida mutatsiyaga uchragan yuqori HDL darajasi va koronar arteriya kasalligi (SAPR) xavfi sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi.
Ta'sir aniq edi: CETPni inhibe qiluvchi dori-darmonlarni ishlab chiqish va siz HDL darajasini oshirasiz va shuning uchun yurak-qon tomir kasalliklarini kamaytiradi. Katta mablag 'va katta mablag' bilan bir qancha dori-darmon kompaniyalari bularni amalga oshirish uchun katta dasturlarni yo'lga qo'ydi. 2000-yillarning o'rtalariga kelib, bir necha istiqbolli CETP inhibitörleri bilan klinik sinovlar boshlandi, katta faryod va oldindan qoplangan tovuqlarni jo'shqinlik bilan hisoblash.
Shunday qilib, o'n yil davomida CETP inhibitörleri bilan klinik sinov natijalari umidsizlik yaratgan paytda, ajablanib bo'ldi.
Ilgari amalga oshiriladigan dastlabki dorilar 2006 yilda torfetrapib (Pfizer) edi. ILLUMINATE sinovida yuqori xavfli populyatsiyaning ishtirokchilari torketrapib yoki platsebo (statin bilan birga) uchun randomize qilindi. CETP inhibitori har kimning xohishini bajarishi kerak edi: torcetrapib olgan odamlar HDL darajasida 72 foizga, LDL xolesterolining 24 foizga kamayishi kuzatildi, shuning uchun yurak-qon tomirlarida katta qisqartirish kutilmoqda.
Ammo buning aksi bo'ldi. Tadqiqot natijalariga ko'ra, tomchilarga tasodifan kardiovaskulyar xodisalarning 25 foizi va o'limning 58 foizga ko'payishi kuzatildi. Pfizer tezda torcetrapibni tark etdi.
Mutaxassislar bu salbiy natijada keng tarqalgan, hayratga tushishdi. Keyingi yillarda iste'foga chiqqani ajablanib bo'ldi, chunki boshqa CETP inhibitörleri, HDL xolesterin darajasida juda katta o'sishiga qaramasdan, natijalarni yaxshilamadi.
2012-yilda Hoffman-La Roche ularning CETP inhibitori rivojlanishini to'xtatdi, ularning katta klinik tadqiqotlar oraliq tahlillari klinik foyda bermaganida.
Va 2015-yilda Eli Lilly xuddi shu sababga ko'ra evacetrapib ularning rivojlanishini to'xtatdi.
2015 yilga borib, deyarli barcha odamlar CETP inhibitörlerini ta'qib qilishni ko'r yo'lga aylandıklarına ishonishdi. Darhaqiqat, Merck REVEALni to'xtatishni o'sha paytdagi anasetrapib bilan to'xtatib qo'ydi, lekin nihoyat davom etishni davom ettirdi.
Merck 2017 yilgi mavsumini e'lon qilgan vaqtga kelib, CETP inhibitorining muvaffaqiyatsizligi emas, balki bu ajablanib bo'ldi.
Hech kim, albatta, hayron bo'lishi kerak
Agar biz HDL lipoproteinlari va CETP haqida bilib olgan narsalarni diqqat bilan ko'rib chiqsak, turli xil CETP inhibitörlerinde ko'rilgan "ajablanarli" natijalar juda ajablanarli bo'lmaydi.
CETP fermentining harakati juda murakkab va u faqatgina HDL xolesterini emas, balki LDL xolesterini hamda lipid metabolizmining boshqa jihatlariga ta'sir qiladi. Ushbu murakkablik tufayli, CETP fermentining klinik natijalariga qanday ta'sir qilishini oldindan taxmin qilish mumkin emas. Tadqiqot adabiyoti aslida CETP inhibisyonunun muayyan sharoitlarda yanada yomonlashishiga olib kelishi mumkin bo'lgan juda ko'p dalillarni beradi.
Misol uchun, (biz qayd qilganimizdek) CETP faoliyatida genetik kamayishi bo'lgan ba'zi odamlar yuqori HDL darajasi va kardiyovasküler kasallikning past xavfi bor, shuning uchun CETP'de turli xil genetik kamayishi bo'lgan boshqa kishilar yuqori HDL darajalariga balki yurak xastaligi xavfini oshiradi . CETP fermenti, ba'zan odamning genetik holatiga, ularning metabolik holatiga va ehtimol boshqa omillarga qarab aterosklerozni tezlashtirishi va ba'zan himoya qilishi mumkin.
Ushbu holatni ko'rsatish uchun, tadqiqotchilar, ma'lum bir genetik profilga ega bo'lgan ILLUMINATE sinovlaridan odamlarning bir qismini aniqlaganlar, bular torcetrapib kardiyovasküler xavfni kamaytiradi (bu giyohvand umumiy aholining natijasini yomonlashishiga qaramasdan). Ehtimol, CETP inhibitörlerinin muvaffaqiyatli foydalanish, genetik va / yoki metabolik profillerle bemorlarning diqqat bilan tanlash talab qiladi.
Muhimi, CETP inhibisyonunun muvaffaqiyati yoki muvaffaqiyatsizligi juda murakkab va multifaktöreltir va har qanday kishi, bu dorilar bilan klinik natijalar "hayron" bo'lishini da'vo qilgan, bu muammoning qanchalik murakkab ekanini tushunib eta olmaydi.
Anassetrapib katta imkoniyatga aylanadimi?
REVEAL ishida 30 mingdan ortiq aterosklerotik tomir kasalligi bo'lgan odam anasetrapib va yuqori dozda atorvastatin yoki atoravstatinni olish uchun randomize qilindi. To'rt yil o'tib, yurak-qon tomir xavfi 9 foizga kamaydi. REVEAL faoliyatida o'lchanadigan natijalar SAPR, yurak xuruji va koronar arter revaskülarizatsiyasi (ya'ni bypass operatsiyasi va / yoki stent ) uchun zarur bo'lgan kompozitsiyadir. Biroq, umumiy o'lim darajasi kamaymadi.
Press-relizda Merck "FDA bilan dori-darmonlarni tasdiqlash uchun" yoki "ko'rib chiqishni o'ylaydi", deb ta'kidladi. Dori-darmon kompaniyasining press-relizida bu muvaffaqiyatli klinik tekshiruvni e'lon qilgani uchun bu juda aniq chora hisoblanadi. Ehtimol, anasetrapibdan olingan foyda katta miqdorda, hech bo'lmaganda, ushbu preparat bilan uzoq muddatli davolanishdan noma'lum xavflar bilan qiyoslanganda paydo bo'ladi.
Anasetrapib uzoq vaqt davomida yog 'hujayralarida saqlanadi va shu tariqa uzoq vaqt davomida tanada qoladi. Bu noyob, ammo jiddiy zaharli moddalar keyinchalik topilgan bo'lsa, bu katta tashvish bo'lishi mumkin. Bu omil, kompaniya oldinga siljish yoki qilmaslik to'g'risida qaror qabul qilgandan so'ng, "e'tiborga olish" majbur bo'ladigan narsa.
Shunday ekan, Merckning ushbu dori-darmonlardan katta narsalarni kutayotgani shubhali ko'rinadi va anacetrapib nihoyat, hamma kutgan CETP inhibitori bo'lib qolishi ehtimoldan yiroq emas.
Hozirgi vaqtda anasetrapib yurak-qon tomir xavfini boshqarishda bir martalik agent bo'lishi mumkin.
Bir so'zdan
Merckning CETP inhibitori bilan klinikasida muvaffaqiyatli natijalari e'lon qilinishi anasetrapib bo'lib, buni rag'batlantiradigan paytda, bu vaqtda o'ta ehtiyotkorlik bilan qabul qilinishi kerak.
Boshqa CETP inhibitörlerinin umidsizlik tarixini, bu maxsus dori ba'zi bir xususiyatlarini va Merck'in o'zi dori haqida qaror qabul qilmaganligini hisobga olib, ushbu nuqtada anasetrapib haqida kardiyovasküler xavfi kamaytirishning muhim yangi usuli sifatida juda heyecanlanmamalıyız .
> Manbalar:
> Kosmas Idoralar, DeJesus E, Rosario D va boshq. CETP inhibisyonu: o'tmishdagi muvaffaqiyatsizliklar va kelajak umidlari. Klinik tibbiyotga oid tushunchalar: Kardiologiya 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL hamkorlik guruhi. Aterosklerotik vaskular kasalligi bo'lgan bemorlarda Anacetrapibning ta'siri (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.