PCSK9 inhibitörleri va'da berishadi, lekin bizga ko'proq ma'lumot kerak
PCSK9 inhibitori - anti-xolesterin preparatlarining yangi klassi - kardiologiya jamiyati ichida juda ko'p shovqinlarni yaratadi va turli ma'ruzalarda ushbu yangi dorilar statinlarni olishga qiynaladigan bemorlar uchun ajoyib alternativ bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Birinchi ikkita PCSK9 inhibitori - Repatha (evolucumab) va Praluent (alirocumab) - 2015 yilda foydalanish uchun tasdiqlangan.
PCSK9 inhibitori dori-darmonlari, xolesterinni kamaytirishda katta ahamiyatga ega.
Biroq, ularning uzoq muddatli xavfsizligi va samaradorligi hali to'liq o'rnatilmagan. Bu va ularning juda qimmati, bugungi kunda ko'pchilik shifokorlarni bugungi kunda klinik tibbiyotda o'zlarining munosib joylaridan ishonchsiz qoldirmoqda.
PCSK9 inhibitörleri qanday ishlaydi?
Ushbu dorilar jigarda "proprotein kontrastaza subtilisin / keksin 9" (PCSK9) deb ataladigan xolesterin regulyatorini inhibe qiladi. Jigar hujayralarining sirtida LDL-retseptorlari mavjud bo'lib, ular LDL zarralarini ( LDL xolesterini o'z ichiga olgan) bog'laydi va ularni qondan chiqaradi. Keyin LDL zarralari va LDL retseptorlari LDL zarralari bir-biridan ajratilgan jigar hujayralariga ko'chiriladi. Keyinchalik LDL retseptorlari jigar hujayralari yuzasiga qaytib, ular LDL zarrachalarini "tuzoqqa tushirishi" mumkin.
PCSK9 shuningdek, LDL retseptorlari bilan bog'laydigan tartibga soluvchi proteindir. PCSK9 tomonidan bog'langan LDL retseptorlari hujayra yuzasiga qaytarilmaydi, lekin uning o'rniga hujayraning ichiga bo'linadi.
Shuning uchun PCSK9 jigarni LDL xolesterini qondan ajratish qobiliyatini cheklaydi. PCSK9ni inhibe qilish orqali ushbu yangi dorilar jigarni LDL xolesterinini yo'qotish qobiliyatini samarali tarzda yaxshilaydi va LDL qon darajalarini kamaytiradi.
Agar PCSK9 inhibitori yuqori dozda statin terapiyasiga qo'shilsa, LDL xolesterin miqdori muntazam ravishda 50 mg / dL dan kam va ko'pincha 25 mg / dL yoki kamroq bo'ladi.
PCSK9 inhibitörleri
2000-yillarning boshlarida PCSK9 tartibga soluvchi protein topilganida, olimlar darhol bu proteinni inhibe qilish muhim darajada kamayib ketgan LDL xolesterin darajasiga olib kelishini darrov anglab etdilar. Dori firmalari darhol PCSK9 inhibitörlerini rivojlantirish uchun poyga boshladi.
Shunisi e'tiborliki, ushbu dori vositalarining ikkitasi klinik sinovlarda ishlab chiqilgan va sinovdan o'tgan: evolucumab (Repatha, Amgen tomonidan ishlab chiqarilgan) va alirocumab (Prudent, Sanofi va Regeneron tomonidan ishlab chiqilgan). Bu dorilar ikkalasi ham faqat PCSK9-ga ta'sir ko'rsatish uchun yaratilgan monoklonal antikorlar va (hech bo'lmaganda nazariy jihatdan hech bo'lmaganda) boshqa joylarda. Ular ikkalasi teri osti inyeksiyasi (insulin terapiyasi kabi) bilan boshqariladi va oyiga bir yoki ikki marta beriladi.
PCSK9 inhibitörleri bilan klinik tadqiqotlar
Dastlabki klinik tadkikotlar evolucumab (OSLER sinovlari) va bu yangi dorilarning xavfsizligi va tolerabilligini baholash uchun mo'ljallangan alirocumab (ODYSSEY sinovlari) bilan o'tkazildi.
Ushbu tekshiruvlarda xolesterin darajasiga ega bo'lgan 4500 dan ortiq bemorni ushbu dori-darmonlarni davolash uchun qiyin bo'lganligi aniqlandi. Bemorlarga randomizatsiyalangan yoki PCSK9 inhibitori yoki statin preparati yoki faqat statin preparati olindi. Hech qanday bemor faqat PCSK9 inhibitörü bilan davolash qilinmaganligini unutmang .
Barcha ishtirokchilar statinlarni oldi.
Ushbu tajribalarning barchasida natijalar bir-biriga o'xshash edi - PCSK9 inhibitori oladigan bemorlarda LDL xolesterinni faqatgina bir statin bilan davolash qilingan nazorat guruhlariga nisbatan 60 foizga kamaydi. Ushbu dastlabki urinishlar kardiovaskulyar natijalarni takomillashtirish uchun maxsus ishlab chiqilgan emas, ammo PCSK9 inhibitori olish uchun randomize qilingan odamlar natijalari umidvor edi.
2016 yil oxirida GLAGOV tadqiqotining natijasi shuni ko'rsatdiki, evolocumab yoki stenin yoki statin bilan davolanish uchun tasodifiy koronar arteriya kasalligi ( KAAT ) bilan 968 kishi, evolocumabni olganlar (o'rtacha) 1 ularning ateroskleroz plitalari - juda yaxshi natijalar.
Klinik natijalarni PCSK9 inhibitori, FOURIer sinovidan baholash uchun mo'ljallangan birinchi yirik sinov 2017 yilning boshida nashr etildi. Ushbu yirik tadqiqot CAD bilan 27,000dan ortiq odamni ro'yxatga oldi va yana bir marta ularni faqatgina bir statin bilan birga evolocumab va statin olish uchun randomize qildi. 22 oylik o'rtacha kuzatuv vaqtidan so'ng, evolocumab guruhidagi klinik natijalar statistik nuqtai nazardan sezilarli darajada yaxshilandi, ammo juda kam darajada. Xususan, yurak xuruji xavfi 1,5 foizga, invaziv tibbiy yordamga ehtiyoj 1,5 foizga, qon tomir xavfi 0,4 foizga kamaydi. O'lim hollari sezilarli darajada kamaymadi. Klinik foyda miqdori uzoq davom etadigan vaqtlarda yaxshilanishi ehtimoldan holi bo'lsa-da, hujjatlarni rasmiylashtirish bir necha yil davom etadi.
PCSK9 inhibitörleri bilan yon ta'siri
PCSK9 inhibitörleri bilan olib borilgan klinik tadqiqotlar, bemorlarning aksariyati kamida bir necha yon ta'siri, asosan, qarshi sohasidagi teri reaktsiyalariga ega edi, ammo mushkul reaktsiyalar mushaklarning og'rig'i ( statinlarning mushak yon ta'siriga o'xshash) va neyrokognitiv muammolar (ayniqsa amneziya va xotira buzilishi). Dastlabki tadkikotlarda bu so'nggi yon ta'sir, PCSK9 inhibitörüne randomize qilingan bemorlarning taxminan 1 foizida chiqildi.
Kognitiv muammolar kamligi bilan birga, ayrim ogohlantiruvchi bayroqlarni ko'targan. FOURIER sinovlaridan olingan kichik tadqiqotda, faqatgina statin olgan odamlarga nisbatan evolocumab va statinni qabul qiluvchi odamlar o'rtasida kognitiv funktsiyalarda sezilarli farqlar mavjud emas edi. Shunga qaramay, xolesterin darajasining uzoq vaqt davomida juda past darajaga tushib qolishi, bilimni kamaytirish xavfini oshirishi mumkin, ammo bu narsa dori vositasini qo'llash uchun ishlatiladi. Shunga qaramay, ushbu muhim masalani yaxshiroq muhokama qilish uchun uzoq muddatli kuzatish zarur.
Perspektivdagi PCSK9 inhibitörleri
PCSK9 inhibitörleri, albatta, xolesterin davolashda va kardiyovasküler xavfi kamaytirish uchun muhim bir yutturmaca bo'lishi mumkin. Biroq, ko'plab kardiologlarning xursandchiligiga qaramasdan, biz hozirgi kunga to'g'ri qarashimiz kerak.
Birinchidan , ushbu yangi preparatlar bilan kardiovaskulyar natijalar sezilarli darajada yaxshilanishiga qaramasdan (nisbatan qisqa muddatli tadkikotlar), hozirgi paytda yaxshilanishning kattaligi juda katta emas. Ushbu dori-darmonlarni ishlab chiqarishning qanchalik foydali ekanliklarini va, eng oxirida, uzoq muddatli o'limga olib keladigan foydani ta'minlaydigan-qilmasligini ko'rish uchun uzoq muddatli kuzatish zarur bo'ladi.
Ikkinchidan , barcha zamonaviy «dizaynerlar» kabi (maxsus molekulyar maqsad uchun mo'ljallangan preparatlar) PCSK9 inhibitörleri juda qimmat. Ulardan kamida dastlabki yillarda ulardan foydalanish juda yuqori xavfli odamlar bilan chegaralanib qoladi va ularning xavfi, statinlar bilan, masalan, oilaviy giperkolesterolemiya bilan kasallanishi mumkin emas.
Uchinchidan , bu dorilar statin terapiyasining o'rnini bosish uchun gaplashayotganda, hozirgi klinik sinovlar statin o'rniga emas, balki statinlarga qo'shimcha ravishda ularni qo'llashdi. Xullas, aslida statin almashinuvi mavjud bo'ladimi, degan savolga bizda klinik ma'lumot yo'q.
To'rtinchidan , hozirgacha PCSK9 dorilarining xavfsizlik holati umidvor bo'lib ko'rinar ekan, ochiq savollar qolmoqda; ayniqsa, xolesterinni ultra-past darajaga uzoq vaqt davomida olib kelish-olmasligiga qaramasdan, ayniqsa, kognitiv funktsiyaga nisbatan qisman samarasiz bo'lishi mumkin.
> Manbalar:
> Nicholls SJ, Purim R, Anderson T va boshq. Evolocumabning statin bilan davolash qilingan bemorlarda koroner kasallikning rivojlanishiga ta'siri. GLAGOV randomize klinik tekshiruvi. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M va boshq. Lipidlar va yurak-qon tomirlarini kamaytirishda Alirocumabning samaradorligi va xavfsizligi. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, va boshq. Kardiyovasküler kasallik bo'lgan bemorlarga evolocumab va klinik natijalar. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, va boshq. Lipidlarni va yurak-qon tomirlarini kamaytirishda Evolocumabning samaradorligi va xavfsizligi. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL xolesterini tushirish yaxshi, lekin qanday va kimda? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.