Tanangiz turli xil oq qon hujayralariga ega. Bir xil, lenfosit , ikkita asosiy turga kiradi: B-xujayrasi va T-xujayrasi. Bu erda, saraton kasalligining davolanishi nuqtai nazaridan biz asosan ikkinchi turdagi T-xujayrasi bilan bog'liqmiz.
Ximik antijen retseptorlari (CAR) T hujayrasi terapiyasi nima? Qisqacha aytganda, bu genetik jihatdan o'zining T-hujayralarini saratonni tanib olish va unga hujum qilishda yaxshiroq bo'lishini ta'minlaydigan zamonaviy davolash.
Immunoterapiya ko'plab turlaridan biri hisoblanadi. Agar siz ushbu turdagi terapiyaning orqasida biotexnologiyaga qiziqish bildirsangiz, CAR T-hujayrasi terapiyasi qanday qilib bu istiqbolni taklif qiladi?
Bu erda, bu tirik hujayralar orqali ishlaydigan ushbu «tirik terapiya» va boshqa shunga o'xshash davolanishlar - bu sizning tanangizning «immun tizimi askarlari» - o'simta hujayralarini tanib-bilish va saratonga qarshi kurashish uchun saraton kasalligiga qarshi kurashishdir. Tananing T-hujayralarini ishlatadigan saraton kasalliklarining ayrim turlari allaqachon ma'qullandi va boshqalar yaqinda kuzatilishi kutilmoqda.
Immunitetga asoslangan davolanish usullarini yo'lga qo'yish
Saraton kasalligiga qarshi kurashish uchun tanangizning immunitet tizimiga urg'u berish butunlay yangi emas. Darhaqiqat, FDAning roziligini olgan sipuleucel-T, ipilimumab va blinatumomabni qabul qilgan bunday terapiyadan (T-hujayrasi javobiga e'tibor qaratilgan) misollar mavjud.
Davolash | Saraton turi | Immunitet tizimi harakati |
Sipuleucel-T (Provenge) | Prostatitning rivojlangan ayrim hollari |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Malign melanoma teri saratoni ayrim hollarda |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Kattalar va bolalardagi najasli yoki refraktsion B-hujayrasi o'tkir limfoblastik leykemiya (ALL) |
|
Ularning biri, sipuleucel-T, sizning CAR-T-hujayrasi terapiyasi kabi juda ko'p eshitiladi, chunki u sizning immunitet hujayralaridan birinchi bo'lib qondan to'plangan va keyinchalik laboratoriyada ishlanadi; ular faollashtirilgan va o'simta hujayralariga nisbatan ko'proq javob berish uchun ishlab chiqariladi va keyinchalik qonda oqimga qaytariladi.
Sipuleucel-T immun hujayralari o'simtalar hujayralariga javob berish uchun manipulyatsiyalanishdan ko'ra, javob berishga o'rgatilganidan keyin, "autolog xujayra immunoterapiyasi" yoki "autolog hujayrali immunoterapiya" deb hisoblanadi .
IPinimumab (masalan, yuqorida) kabi immun tekshiruvi inhibitori immun tizimining saraton kasalligidan himoya qilish uchun immun tizimining tanadagi immunitet tizimiga «tormozlarni qo'llash» yoki «gaz pedaliga urish» mexanizmlari bilan ishlaydi. Ipilimumab bu bilan ishlaydigan dorilarning bir misolidir. Immun nazorat nuqtasi inhibitorining yana bir misoli pembrolizumab (Keytruda), PD-1 deb nomlangan T-hujayralari uchun "on-off" kalitiga ega.
CAR-T hujayrasi terapiyalari: Haqiqiy "yashovchi dorilar"
Biroq, CAR-T hujayralari terapiyalari o'zlarining aniq shaxslari. T-xujayralari tanangizdan chiqarib tashlanadi, o'simta hujayralarini yaxshiroq aniqlash va o'ldirish uchun genetik jihatdan dasturlashiladi, so'ngra tirik terapiya sifatida qayta kiritiladi. Hujayralarni 21 kundan kamroq vaqt ichida ishlab chiqa oladi va ishlab chiqaradi, keyin esa qon oqimiga qaytariladi.
CAR T-hujayrasi terapiyasi boshqa davolash usullarini qo'llashdan oldin qo'llaniladigan terapiya emas - hech bo'lmaganda, bugungi kunda emas. Ushbu yangi davolash odatda balog'at kasalligiga chalingan bemorlar uchun jarrohlik, kemoterapi va radiatsiya terapiyasi, shu jumladan an'anaviy saraton kasalliklari ko'pincha cheklangan samaradorlikni ta'minlaydi.
Shunday qilib, hozirgi kunga qadar CAR-T hujayralari terapiyasi faqat klinik tadkikotlarga yozib olgan bemorlar uchun mavjud edi, chunki muolajalar AQShda tergov qilinmoqda, ammo bu tez o'zgarishi mumkin. CAR-T hujayralari terapiyasi 2017-2018 yillar mobaynida klinik tekshiruvlardan tashqari FDA tomonidan tasdiqlangan bo'lishi mumkin.
Klinik jihatdan ishlab chiqilgan ayrim yirik nomzodlarning qisqacha ro'yxati quyidagicha.
Novartis tomonidan CTL019 (tisagenlechipel)
CTL019 - CD19-o'ziga xos kimmeriylar antijen retseptorlari (CAR) asosidagi T-hujayrasi terapiyasi.
Keling, oldingi jumlani ochib, boshlaymiz: CD19 - B-hujayralari deb ataladigan muayyan immun hujayralardagi molekula va bu hujayralar leykemiya va limfoma muayyan turlarining manbai bo'lishi mumkin.
CTL019ning bir martalik dozasi davolanish imkoniyatlari cheklangan bo'lgan bemorlarning ko'pchiligiga uzoq muddatli remissiyalar va davolashni (biz hali bilmaymiz) keltirdi.
CTL019 hozirda ko'rib chiqilayotgan kasalliklar pastga tushadi:
- CTL019 relapsli / refraktsion diffuzli katta B hujayrali lenfoma (DLBCL) bo'lgan kattalardagi bemorlarni davolash uchun FDA Cephe Therapy nomini oldi. (Lenfomalar odatda ikkita asosiy guruhga bo'linadi: Hodgkin va Non-Hodgkin.) Hodgkin bo'lmagan lenfomaning eng keng tarqalgan turi DLBCL hisoblanadi.
- CTL019 shuningdek, B hujayrali aktiv lenfoblastik lösemi (ALL) bo'lgan relaps yoki refrakter pediatrik va yosh kattalardagi bemorlarni davolash uchun tasdiqlangan.
CTL019 FDA ning Onkologik Dori-darmonlar bo'yicha maslahat qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan (10-0) ovozlarni qabul qildi, bu narsa uning yakuniy roziligi uchun istiqbolli ko'rinadi degan ma'noni anglatadi. Novartis CTL019 ni pediatrik va yosh kattalardagi retsidiv yoki refraktsion B hujayrali ALL davolash uchun ma'qullashni maqsad qilib qo'ygan. Leykemiya bolalikdagi birinchi raqamli saratondir va ALL bolalik davridagi saraton kasalliklarining 25 foizidan ko'prog'ini tashkil qiladi. B-xujayrasi ALL va T-xujayrasi ALLni o'z ichiga olgan ALL turlarining har xil turlari mavjud va ularning ichida joylashgan subtiplar o'z prognozlarini ko'tarishi mumkin.
CTL019 hozirda ustuvor tekshiruv ostida va o'z vaqtida tasdiqlash uchun birinchi CAR-T hujayrasi terapiyasi mavjud bo'ladi. CAR T hujayrali davolash faqat leykemiya standart yordamga javob bermaydigan bolalar va yosh kattalar uchungina mavjud bo'ladi. Bunday bemorlarda odatda yomon prognozga ega, ammo bemorlarning 83 foizi remissiyaga tushdi. Bir yil o'tgach, uchdan ikkisi ham shunday bo'lib qoldi.
Davolash nafaqat leykemiya B-hujayralarini yo'qotadi, balki sog'lom, urg'ochi kurashadigan turli-tuman kasallarni ham infektsiyadan himoya qilish uchun bemorlarga davolanish kerak. Har oy bir necha oy ichida immunitet globulinlarini himoya vositasi sifatida qabul qiladilar.
Eng ko'p uchraydigan yon ta'siridan biri yuqori darajada isitma va grippga o'xshash semptomlar keltirib chiqaradigan sitokin relef sindromi deb ataladi va ba'zi holatlarda bemor intensiv davolanishda xavfli bo'lishi mumkin. Boshqa asosiy tashvish - neytoksisit, bu vaqtinchalik chalkashlik yoki o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan miya shishishiga olib kelishi mumkin.
Kasal xavfsizligini ta'minlashga harakat qilish uchun, Novartis odatiy mahsulotni ishlab chiqishni rejalashtirmaydi, chunki dori iloji boricha keng va agressiv tarzda surtiladi. Buning o'rniga kompaniya 30 dan 35 gacha tibbiyot markazini davolamoqchi. Ularning ko'pchiligi klinik mashg'ulotlarda ishtirok etishdi va ularning barchasi keng miqyosli tayyorgarlikdan o'tdi.
Kiki Pharma tomonidan Axicabtagene Ciloleucel
Kaliforniya shtatining Santa Monika shahrida joylashgan Kite Pharma, CAR va T-hujayrali retseptorlarga mo'ljallangan hujayra terapiyasini ishlab chiqishga yo'naltirilgan kompaniya. Kite hozirgi vaqtda refrakter agresif non-Hodgkin lenfoma (NHL) bo'lgan bemorlarni davolash uchun AQShda birinchi o'ringa qo'yilgan axikabtagen ciloleucel deb nomlangan CAR T-hujayrasi terapiyasini ishlab chiqmoqda. Refraktsion agressiv NHL bilan og'rigan bemorlar og'ir ahvolga tushib, olti oy davomida faqatgina 50 foiz omon qolish imkoniyatiga ega. Bu bemorlarning shoshilinch tibbiy ehtiyojlarini ta'kidlaydi.
CTL019 singari axikabtagen ciloleucel ham B hujayrali lenfoma va leykemiya hujayra yuzasida ifodalanadigan antijeni CD19ga qarshi kurashadi. Kasal T-xujayralari antigen CD19-ni maqsadlash uchun kimmeriylar antijen retseptorini (CAR) ifodalash uchun ishlab chiqilgan.
Preparatni ishlab chiqishda va tasdiqlash jarayonida axikabtagen ciloleucel CTL019 ga o'xshash profilga ega, bunda B hujayralarining kelib chiqishi bo'lgan malignitiyalarga e'tibor qaratiladi, ammo B xujayrasi ALLining klinik rivojlanishining bir qismi emas shu paytda.
Quyida axikabtagen ciloleucel hozirgi vaqtda ko'rib chiqilayotgan kasalliklar pastga tushadi:
- Axikabtagen ciloleucel, AQSh FDA va Primer Medicines (PRIME) tomonidan regulyatsiya yordami bilan diffuz katta B hujayrali lenfoma (DLBCL), transformatsiyalangan follikullar lenfoma (TFL) va boshlang'ich mediastinal B hujayrali lenfoma (PMBCL) uchun Premer Therapy nomasi maqomiga ega bo'ldi. Evropa Ittifoqida DLBCL.
FDA tomonidan ishlab chiqilgan terapiyani qabul qilish, 82 foizli (p <0.0001) axikabtagen katolozelni infuziya qilingandan keyin qayd etilgan ob'ektiv javob darajasining (ORR) asosiy yakuniy nuqtasiga javob beradigan ZUMA-1 Faza 2 sinovidan olingan ma'lumotlarga asoslangan. O'rtacha 8,7 oy davom etgan kuzatuvda bemorlarning 44 foizi davom etayotgan reaktsiyaga ega bo'lib, bemorlarning 39 foizi to'liq javob qaytarishgan (CR).
Umumiy yon ta'sirlar orasida infektsiyaga qarshi kurashadigan va qonning pıhtılaşmasına yordam beradigan sog'lom hujayralar tükenmesi kiradi. CTL019 kabi, eng ko'p uchraydigan yon ta'sirlardan biri, yuqori darajada isitma va grippga o'xshash alomatlarga olib keladigan sitokin relef sindromi deb ataladi va ayrim holatlarda bemor intensiv davolanishda xavfli bo'lishi mumkin. Ensefalopatiya vaqtinchalik chalkashlikka yoki o'limga olib keladigan miya shishishiga olib kelishi mumkin. Ro'yxatga olish jarayonida kasallikning rivojlanishiga bog'liq bo'lmagan uchta o'lim bor edi, ular orasida ikkita voqea aksikabtagen ciloleucel bilan bog'liq deb hisoblanadi. Shunga qaramay, ushbu dorilarning klinik rivojlanishi ehtiyotkorlik bilan davom etishi kutilmoqda.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals tomonidan qattiq shishlarga nomzod
Houston, Texasdagi Bellicum Pharmaceuticals, Inc., BPX-601 (GoCAR-T nomzod, kuchli shishi uchun, samaradorligini oshirish uchun xususiy iMC faollashtirish kaliti bilan ishlab chiqilgan, I bosqich) va BPX-701 (yuqori - Tarmoqli TCR nominatsiyasi, KaspaCIDe xavfsizlik tizimi bilan ishlab chiqilgan qattiq o'zgarishlar, I bosqichi).
Xo'sh, bularning barchasi nimani anglatadi? Asosan, bu guruh CAR T-hujayrasi texnologiyasini takomillashtirish ustida ish olib boradi, bu esa shifokorga T-hujayrasidagi javobni nazorat qilish imkonini beradi. GoCAR-T xujayralari nafaqat saraton xujayralari va ham rimiducid deb ataladigan ta'sirga duchor bo'lgan holda to'liq faollashishi uchun mo'ljallangan. Shunday qilib, odatda, klinisyoz rimiducidni qo'llash rejasini tuzib CAR-T hujayralarining faollashuv darajasini nazorat qilish imkoniyatiga ega bo'lishi mumkin edi, ammo hujayra qotilliklari o'simtaga qaram bo'lib qolaveradi.
Boshqa nomzodlar
Juno hozirda CD19ga mo'ljallangan CAR-T hujayra mahsuloti bo'lgan JCAR017-ga e'tibor qaratadigan kompaniya. Juno JKAR017ni bozorda NHL uchun 2018 yilgacha sotib olishga intiladi. Kompaniya bu ishlarda Celgene bilan hamkorlik qilmoqda.
ZIOPHARM onkologiyasi CD19-ga xos mahsulotga ega va retsidivli / refrakter o'tkir mieloid leykemiya (AML) uchun CD33-o'ziga xos CAR T-hujayrasi terapiyasi ustida ishlamoqda. NantKwest saraton, yuqumli kasalliklar va yallig'lanish kasalliklarini davolash uchun tabiiy qotil (NK) hujayralarini ishlatishga yo'naltirilgan immunoterapiya kompaniyasi.
Kompaniyaning NK hujayra bazasidagi platformasi saraton kasalligiga yoki infektsiyalangan hujayralarga hujayra o'limini faollashtirilgan NK hujayralari (ANK) yordamida o'ldirishning uch xil usullari bilan etkazish uchun mo'ljallangan; antigen orqali vositachilik bilan o'ldirish, va taNKlardan foydalangan holda maqsadli faollashtirilgan o'ldirish.
Bir so'zdan
CAR-T hujayrasi terapiyasidan olingan dastlabki natijalarning ba'zilari juda qiziqarli bo'lib, ilgari hech qachon bu kabi variantlarni topmagan bemorlarning guruhlariga yangi terapiya taklif qilganlar. Shu bilan birga, bunday terapiyalarni eng kam miqdordagi toksik moddalar bilan imkon qadar samarali qilish uchun muvaffaqiyatsizliklar ham bor.
Tadqiqotchilar bu muolajalarda qo'llaniladigan immunitetlar haqida ko'proq bilib olishlari va maqsadli malignitiyalarga ta'siri xavf va foyda haqida aniqroq tasavvurga ega bo'lishi kerak.
> Manbalar:
> Vang M, Yin B, Vang HY, Vang RF. T-xujayrasidagi saraton immunoterapiyasi bo'yicha hozirgi yutuqlar. Immunoterapiya . 2014 yil; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, va boshq. CD19-yo'naltirilgan CAR T-hujayrasi terapiyasiga javob beradigan shaxslarda uzoq muddatli plazma hujayralari va gormoral immunitetning davomiyligi. Qon. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite, Axikabtagene Ciloleucel uchun AQSh oziq-ovqat va Dori-darmonlarni boshqarish birinchi o'ringa ko'rib chiqadi. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Iyul 2017 dan foydalanildi.
> Morris EC, Stauss XJ. Gematologik kasalliklar uchun T-hujayra retseptorlari gen terapiyasini optimallashtirish. Qon . 2016; 127 (26): 3305-3311.
Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Gematologik malignantlar uchun CD19-maqsadli CAR T-hujayrasi terapiyasi: klinik natijalarni bugungi kunda sharhlaydi. Qon . 2016; 127 (26): 3312-3320.