Li-Fraumeni sindromi yoki LFS - bu turli xil saraton kasalligiga odamlarni moslashuvchan genetik holat. LFS bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligi, umuman, bu aholining umumiy ahvolidan odatdagidan ko'ra tezroq bu saratonni rivojlantiradi. Bundan tashqari, LFSda ikkinchi yoki keyingi saraton kasalligi xavfi katta bo'lishi mumkin.
Sindrom birinchi marta turli xil saraton kasalliklarini, ayniqsa, sarkomalarni ko'plab turli xil oilalarda aniqladi.
Bundan tashqari, oila a'zolari umr bo'yi ko'plab yangi, turli xil va turli xil saraton rivojlanishi ehtimoli ko'proq ko'rinib turardi. Frederik Li va Jozef Fraumeni, Jr, 1969 yilda bu topilmalar haqida birinchi marta xabar bergan shifokorlar edi va LFS o'z nomini olgan.
Nima uchun saraton xavfi yuqori?
Li-Fraumen sindromi bo'lgan odamlar TP53 deb nomlangan muhim genda germline mutatsiyasiga ega bo'lgan narsalarni meros qilib olgani uchun saraton xavfini oshiradilar.
Gipertenziya mutatsiyasi - ta'sirlangan shaxsning ota-onalarining mikroblari qatorida sodir bo'lgan genetik o'zgarish, ya'ni mutatsiya dastlab tuxum hujayralarida yoki tuxum va sperma hosil qiluvchi testlarda uchraydi. Ushbu hujayralardagi mutatsiyalar tuxum va spermatozoidlar zigota hosil qilish uchun uchrashganida to'g'ridan-to'g'ri kontseptsiya davrida naslga o'tishi mumkin bo'lgan mutatsiyalarning yagona turi. Shunday qilib, germline mutatsionlari yangi avlod tanasining har bir hujayrasiga ta'sir qiladi; aksincha, badandagi mutatsiyalar kontseptsiyadan keyin yoki keyinroq, keyinchalik tanada biron bir hujayradagi o'zgaruvchan hujayralarga ta'sir qiladigan shaxsda rivojlanadi.
LFS bo'lgan oilalarda asosiy germline mutatsiyalar TP53 genining funktsiyasiga ta'sir ko'rsatadigan omillardir. Saraton tadqiqotlari dunyosida TP53 geni juda muhimdir, chunki uni "genomning vasiysi" deb atashadi.
TP53 - bu o'simta susaytiruvchi gen, ya'ni bu hujayralarni saraton kasalligiga olib boradigan yo'lda bir qadamdan himoya qiluvchi gen.
Bu gen mutatsiyaga uchraganida, u o'zicha ishlab chiqilmasa yoki funksiyasi sezilarli darajada kamaytirilsa, hujayralar boshqa genetik o'zgarishlar bilan birga ko'pincha saraton kasalligiga chalinishi mumkin. TP53 germline mutatsiyalarini sinash birinchi marta 1990 yilda p53 va LFS o'rtasidagi bog'lanish tasdiqlanganidan keyin ishlab chiqildi. O'sha kundan boshlab TP53 geni bo'ylab taxminan 250 mutatsiya aniqlandi.
Boshqa bir genda, hCHK2 da mutatsiya LFS bilan bog'liq, biroq uning ahamiyati noaniq. HCHK2 geni, DNKning shikastlanishiga javoban faollashtirilgan o'sma suspenzator genidir. Ushbu mutatsiyani faqatgina oz sonli oilalar olib boradilar va ular TP53 mutatsiyasiga ega bo'lganlarga o'xshash xastalikka ega.
Xavf qanday baland?
Umuman olganda, LFS bilan og'rigan bemorlarda 40 yoshga to'lgan saraton rivojlanishining 50 foizi va 60 yoshgacha 90 foizni tashkil etishi ehtimoli bor. Agar sizda LFS mavjud bo'lsa, sizning shaxsiy riskingiz qisman erkak yoki ayol bo'lsangiz ham, urg'ochilaringiz odatda erkaklarga qaraganda yuqori xavfga ega.
Agar 50 yoshida LFS bo'lgan erkak va ayollarda o'pka saratoni xavfiga qarasangiz, saraton rivojlanish xavfi quyidagicha tarzda buziladi: ayollar uchun 93 foiz va erkaklar uchun 68 foiz.
Agar ular saraton kasalligini rivojlantirsalar, ayollar ham erta yoshdagi saraton kasalligini rivojlantiradi: o'rtacha yoshi 29 yil, erkaklarda 40 yoshgacha.
Ayollar uchun yuqori xavf, asosan, ko'krak bezi saratoni bilan bog'liq. Ushbu tadqiqotchilar TP53 mutatsiyasiga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan ayollar orasida ko'krak bezi saratonining eng ko'p uchraydigan xastalik ekanligini aniqlashdi. Ko'krak bezi saratonining umumiy soni 60 yoshga kelib 85 foizni tashkil etdi. Shu bilan birga, ayollarning 20-yillarida ko'krak bezi saratoni xavfi sezilarli darajada oshdi va 20 yoshdan boshlab ko'krak bezi saratoni skriningi LFS bo'lgan ayollarda yaxshi amaliyotdir.
TP53 mutatsiyasiga oid ushbu xavf darajasi BRCA1 va BRCA2 germline mutatsiyalarida bo'lgan ayollarda ko'rinadigan bilan taqqoslanadi - bu genlar BRCA1 / 2 mutatsiyalarining genetik tekshiruvlari va profilaktik mastektomiyalar (Angelina Joli kabi mashhur kishilar) tomonidan genetik tekshiruvlar haqida mashhur xabarlarga ega bo'lgan.
Asosiy xo'ppozlar nima bilan shug'ullanadi?
Har qanday saraton har qanday vaqtda rivojlanishi mumkin. Shu bilan birga, LFS bilan og'rigan bemorlar, erta saraton tashxisini va bir necha "yadro" saraton turini yuqori hayot bo'yi xavfi borligi ma'lum:
- Osteosarkoma - suyaklarda boshlangan saratonning eng keng tarqalgan turi
- Yumshoq to'qima sarkomalari - yog ', mushak, nerv, elyaf to'qimalari, qon tomirlari yoki chuqur teri to'qimalari kabi ma'lum to'qimalardan rivojlanadigan saraton turi
- Erta boshlangan ko'krak saratoni
- Brain o'smalari
- Leykemiya - qon hosil qiluvchi hujayralardagi saraton
- Adrenal kortikal karsinoma - bu adrenal bezlarning tashqi qatlami bo'lgan adrenal korteks saratoniga. Adrenal bezlar buyraklarning tepasida yotadi va turli gormonal funktsiyalarda muhim rol o'ynaydi.
Kleihues tomonidan 1997 yilda o'tkazilgan tadqiqotda LFSdagi eng ko'p aniqlangan sarcoma osteosarkom bo'lib, 12,6% ga to'g'ri keladigan, miya shishi (12%) va yumshoq to'qimalar sarkomlari (11,6%) kuzatilgan. Yumshoq to'qimalar sarkomlaridan eng ko'p identifikatsiyalanadigan rabdomiyosarkomlar (RMS). Fibrosarkomlar (ular endi haqiqiy shaxs hisoblanmaydi), atipik fibrokantomlar, leyomiyosarkomlar, orbital liposarkomlar, miya xujayralari sarkomlari va ajratilmagan pleomorfik sarkomlar kiradi. Gematologik neoplazmalar yoki qon saratonlari (aktiv lenfoblastik leykemiya va Hodgkinning limfoma kabi) va adrenokortikal karsinomalar mos ravishda 4,2 va 3,6 foiz darajasida qayd etildi.
LFSga xos bo'lgan genetik mutatsiyaga ega bo'lgan ko'plab oilalar aniqlanganligi sababli, ko'plab saraton kasalligiga chalingan.
LFS saraton spektri melanoma, o'pka, oshqozon-ichak trakti, qalqonsimon bez, tuxumdon va boshqa saratonlarni o'z ichiga oladi.
An'anaviy baholash asosida yumshoq to'qimalar sarkomu va miya saratoni rivojlanish xavfi bolalik davrida eng yuqori bo'ladi, shunga qaramay, o'smirlik davrida osteosarkom xavfi yuqori bo'lishi mumkin va ayollarda ko'krak bezi saratoni xavfi 20 yoshdan oshib, kattalar. Biroq, bu statistikaga o'zgartirishlar kiritilishi mumkin, chunki saraton kasalligiga xos bo'lgan genlarni test qilish tajribasi rivojlanmoqda.
Li-Fraumeni sindromi qanday ta'riflangan?
Ushbu sindrom uchun turli xil mezon va ta'riflar mavjud. Ba'zilar boshqalardan ko'ra ko'proq inklyuzivdir. Klassik LFS eng cheklangan ta'rifidir, chunki u 45 yoshdan oldin sarkom diagnozini talab qiladi, Chompret mezonlari kabi keyingi ta'riflar o'simta turlari va diagnostika yoshlari haqida ilm-fan bilimlarini rivojlanishiga to'sqinlik qiladi.
Klassik LFS mezonlari:
- Siz 45 yoshdan oldin sarkom (mushaklar / skeletlari topildi / bo'g'inlar / yog 'kelib chiqish hujayralarini o'z ichiga olgan saraton turini) tashxis qilmoqdasiz va
- 45 yoshdan ilgari saraton kasalligiga chalingan birinchi daraja qarindosh (ota-ona, aka-uka yoki bola)
- 45 yoshdan ilgari saraton kasalligi bilan og'rigan har qanday saraton bilan yoki biron bir yoshda tashxis qo'yilgan sarcoma bilan birinchi yoki ikkinchi darajali boshqa qarindosh (tuxmatlar, amaki va boshqalarni o'z ichiga oladi).
Li-Fraumeni shunga o'xshash (LFL) mezonlari:
- LFL mezonlari boshqa saraton turlarini qamrab oladigan va 45 yoshdan keyin tashxis qo'yilgan ba'zi qarindoshlarni qamrab oladigan keng tarmoqni chiqaradi va ulardan foydalanishda ikkita turli xil ta'rif mavjud:
- Birchning ta'rifi: Siz 45 yoshdan oldin tashxis qo'yilgan, bolalik davridagi saraton, sarkom, miya shishi yoki adrenokortikal karsinomaga va odatda Li-Fraumeni saratoniga (sarkoma, ko'krak saratoni, miya shishi, adrenokortikal) birinchi yoki ikkinchi darajali qarindoshga tashxis qo'yilgan. har qanday yoshda va 60 yoshdan oldin saraton kasalligi bilan birinchi yoki ikkinchi darajali qarindoshlar orasida.
- Eelsning ta'rifi: Sizning Li-Fraumeni bilan bog'liq saraton kasalliklari (sarkoma, ko'krak saratoni, miya shishi, leykemiya, adrenokortikal o'sma, melanoma, prostata saratoni, me'da osti bezi saratoni) bilan har qanday yoshda 2 ta birinchi yoki ikkinchi darajali qarindoshlaringiz bor.
Chompret mezonlari:
- 46 yoshgacha bo'lgan Li-Fraumeni o'simtasi spektriga (yumshoq to'qimalar sarkomu, osteosarkom, premenopozal ko'krak bezi saratoni, miya shishi, adrenokortikal karsinoma, leykemiya yoki bronkoalveoler o'pka saratoni) tegishli o'simta va kamida bitta birinchi yoki ikkinchi darajali, 56 yoshgacha yoki ko'plab o'smalari bilan yoki Li-Fraumeni shishi bilan ko'krak bezi saratonidan tashqari,
- Sizda bir nechta o'sma mavjud (bir nechta ko'krak o'smalari bundan mustasno), ulardan ikkitasi Li-Fraumeni o'simtasi spektriga tegishli bo'lib, ulardan birinchisi 46 yoshdan oldin sodir bo'lgan yoki
- Oilangiz tarixidan qat'iy nazar sizda adrenokortikal karsinoma yoki xoroid plexus shishi mavjud.
Schneider va uning hamkasblari tomonidan o'tkazilgan LFS tekshiruviga ko'ra, klinik jihatdan diagnostik shaxslarning kamida 70 foizi (ya'ni, yuqorida keltirilgan ta'riflardan foydalangan holda) TP53 o'simta sindromi genida identifikatsiyalanadigan zararli germlota mutatsiyasiga ega.
Saraton kasalligini davolash
LFS bilan og'rigan bemorlar saratonni rivojlantirsa, ko'krak bezi saratonidan tashqari, ko'krak bezi saratonidan tashqari, mastektomiyadan tashqari, ko'krak bezi saratoni xavfini kamaytirish va radiatsiya terapiyasidan qochish uchun tavsiya etiladi.
LFS'li bemorlarga radiatsiya bilan bog'liq kasalliklarni kamaytirish uchun radiatsiya terapiyasini oldini olish tavsiya etiladi. Biroq, radiatsiya muayyan malignanlikdan omon qolish imkoniyatini yaxshilash uchun tibbiy zarur deb hisoblanganda, u shifokor va bemorning xohishiga ko'ra ishlatilishi mumkin.
Skrining va kuzatish
Mutaxassislar FLS bilan oilalarni qanday tarbiyalash va parvarish qilish kerakligi to'g'risida konsensusni shakllantirishga qaratilgan chaqiriq mavjud. Afsuski, ilm-fan jadal rivojlanayotganda, barcha sohalarda bunday kelishuv mavjud emas.
Umumiy populyatsiyada zararli TP53 mutatsiyalarining chastotasi noma'lum va FLS ning haqiqiy chastotasi noma'lum. Bashoratlar 5000 va 1da 20.000 orasida o'zgarib turadi. Ko'pgina oilalar TP53 sinovlaridan o'tishi bilan LFSning haqiqiy tarqalishi aniqroq bo'lishi mumkin.
Ko'krak bezi saratoniga qarshi kurashish
Qo'shma Shtatlarda, Respublika bo'ylab tarqalgan saraton xastaligi (NCCN) ko'rsatmalari yiliga 20-29 yoshdagi ko'krak MRG ni va yillik MRI va mammografiyani 30 dan 75 yoshgacha tavsiya qiladi. Avstraliyada milliy ko'rsatmalar ikki tomonlama mastektomiyani taklif qilish tavsiya etiladi, aks holda yillik ko'krak bezi saratoni MRI 20 dan 50 yilgacha tavsiya etiladi. Schon va uning hamkasblari TP53 genida mutatsiyaga uchragan ayollarda ikki tomonlama mastektomiya yoki ko'krak bezi saratoni xavfini kamaytirish variantini tavsiya qilishni tavsiya qiladi.
NCCN tavsiyalari
Ikkinchi o'n yillikdan so'ng ko'krak bezi saratoni xavfi sezilarli darajada oshganligi sababli tavsiya etilgan ikki tomonlama mastektomiya 20 yoshdan boshlab hisobga olinishi kerak. Ko'krak bezi saratoni xavfi yiliga 40-45 yoshlarda cho'zilib, keyinchalik kamayadi, shuning uchun ikki tomonlama mastektomiya 60 yoshdan oshgan ayollarga ko'proq foyda keltirishi mumkin.
- Ko'krak bezi xabardorligi, 18 yoshdan boshlab, davriy, izchil ko'krak o'zini tekshirish bilan.
- Klinik ko'krak testi, har 6-12 oyda, 20 yoshdan boshlab
- Yoshi 20-29 yil, ko'krak MRI ko'rsatgich kontrasti bilan yillik
- Tomosentezni hisobga olgan holda, kontrast va mamogram bilan ko'krakdagi MRGning yillik ko'rigidan 30-75 yosh
- Yoshi> 75 yil bo'lib, menejmentni shaxsan ko'rib chiqish kerak.
- Ko'krak bezi saratoniga chalingan va ikki tomonlama mastektomiya qilmagan TP53 mutatsiyasiga ega bo'lgan ayollar uchun yillik ko'krak MRI va mammogramma bilan skrining yuqorida aytib o'tilganidek davom ettirish kerak.
- Mastektomiyani xavf-xatarni kamaytirish variantini ko'rib chiqilganda, himoya darajasi, yoshga xos saraton xavfi darajasi, qayta tiklash imkoniyatlari va boshqa saraton kasalliklari bilan bog'liq xavflar haqida maslahat berilishi kerak. Bunday bahs-munozaralarga xavf-mast ta'sirini kamaytiradigan psixologik, ijtimoiy va sifat jihatlari muhokama qilinadi.
Boshqa rak kasalligiga qarshi kurashish
NCCN tavsiyalari
- Jarrohlik tekshiruvi, shu jumladan noyob saraton kasalligiga chalingan nevrologik tekshiruv va har 6-12 oy davomida saraton kasalligidan qutulgan ikkinchi saraton kasalligi.
- Kolonoskopiya va yuqori endoskopiya 25 yoshdan boshlab yoki 2-5 yoshdan boshlab, oilada eng ma'lum bo'lgan yo'g'on ichak saratonidan 5 yil oldin (qaysi biri birinchi bo'lib keladi).
- 18 yoshdan boshlab yillik dermatologik tekshiruv.
- Yillik MRG butun tanasi
- Yillik miya MRI butun tananing MRG qismi yoki alohida sinov sifatida bajarilishi mumkin.
Boshqa skrining va kuzatish shakllari
15 ta uch kishidan uchtasida o'sma aniqlangan LFS bo'lgan kattalardagi pozitron emissiya tomografiyasi (FDG-PET) / tomografiya tekshiruvi bo'yicha tajribaviy test o'tkazildi. Ushbu PET-CT skanerlar, muayyan o'smalarni topish uchun ajoyib bo'lsa-da, har safar amalga oshirilganda radiatsiya ta'sirini kuchaytiradi va shuning uchun bu skanerlash usuli to'xtatildi va TP53 zararli variantlari bo'lgan kattalar uchun butun vujudga MRGga o'tdi .
Bir nechta tadqiqot guruhlari jadal skrining dasturi, jumladan, tezkor butun badanni MRI, miya MRI, qorinning ultratovush tekshiruvi va adrenal kortikal funktsiyalarni laboratoriya tekshiruvidan foydalanishga kirishdilar. Ushbu turdagi kuzatuv dasturi, simptomlar mavjud bo'lishidan oldin, shishlarni aniqlash orqali LFS bilan yashovchi odamlarning omon qolishini yaxshilashi mumkin, ammo bunday turdagi rejim LFS bilan kattalar va bolalarda ishlaydiganligini ko'rsatish uchun ko'proq tadqiqotlar kerak.
LFS bo'lgan shaxslarga saraton kuzatuviga bo'lgan munosabati haqida so'ralgan va aksariyat insonlar o'simtalarni erta bosqichda aniqlash uchun tekshiruv qiymatiga ishonishadi. Shuningdek, ular muntazam nazorat dasturida ishtirok etish bilan bog'liq bo'lgan nazorat va xavfsizlik hissi haqida xabar berishdi
TP53 mutatsiyasiga bolalarning sinashlari
Bola va o'smirlarni LFS ning mutanosib mutatsiyalarida sinab ko'rish mumkin, lekin bu mumkin bo'lgan xatarlar, foyda va cheklovlar, jumladan tasdiqlangan kuzatish yoki oldini olish strategiyasi yo'qligi va damgalanma va diskriminatsiya masalalari haqida tashvishlantirildi.
TP53 patogen variantlari uchun 18 yoshdan kichik yoshdagi shaxslarni testdan oldin va testdan keyingi ma'lumot va maslahat beruvchi dastur doirasida amalga oshirish tavsiya etilgan.
> Manbalar:
> Ballinger ML, Best A, May PL va boshq. Li-Fraumeni sindromida umumiy vujudga magnit-rezonans tomografiya yordamida boshlang'ich kuzatuv: meta-tahlil (3 avgust, 2017-yil onlaynda e'lon qilingan). JAMA Onkol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindromi. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
Katherine Schon va Mark Tischkovitz. Ko'krak bezi saratonida germline mutatsiyalarining klinik ta'siri: TP53. Ko'krak bezi saratonini davolash. 2018; 167 (2): 417-423.
> May PL, Best AF, Peters JA va boshq. NCI LFS kohortidagi TP53 mutatsion-tashuvchilari orasida birinchi va keyingi saraton xavfi. Saraton . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinikasining klinik ko'rsatmalari 1.2018 - 3 oktyabr 2017: Genetika / familial xavf-xatarlarni baholash: ko'krak va tuxumdon. NCCN Klinik Dasturi Ko'rsatmalar: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S va boshq. Li Fraumeni sindromi uchun Chompret mezonlarining 2009 yildagi versiyasi . J klinik onkol. 2009; 27 (26): e108-9.